Comprendre la génétique et la physiopathologie du SPW

Texte écrit à partir de la présentation de F. Muscatelli lors de l'AG 2009 à Paris.

La recherche est continue et linéaire. Les découvertes sont exceptionnelles… Bien qu'elles ne soient pas programmées, elles sont rarement dues au hasard !

Evolution dans la connaissance du SPW :

– 1956 : description clinique par les Drs Prader, Labhart et Willi
– 1980 – 1983 : corrélation avec un remaniement du chromosome 15
– 1986 – 1987 : corrélation avec la délétion d'une région du chromosome 15
– 1989 – 1990 : corrélation avec la présence de deux chromosomes 15 d'origine maternelle (disomie uniparentale maternelle)
– 1992 : le SPW peut résulter d'une mutation de l'empreinte
– 1995 : diagnostic génétique fiable.

Pour compenser une fonction physiologique défaillante, on part de l'identification des gènes pour aller vers différentes stratégies thérapeutiques. Par exemple :

– la thérapie génique qui consiste à remplacer les gènes déficients (technique difficile à concevoir dans le SNC – système nerveux central),
– la thérapie cellulaire qui consiste à « greffer » des cellules permettant de compenser les déficiences physiologiques,
– la thérapie pharmacologique qui procède à la synthèse de molécules actives destinées à réadapter ou compenser une voie phyusiologique. C'est cette voie qui est privilégiée à court et moyen terme dans le cadre du SPW

Particularités des gènes impliqués dans le SPW :

5 gènes ont été identifiés jusqu'ici comme étant impliqués dans le SPW :
MKNR3, MAGEL2, NECDIN, SNURF-SNRP et snoRNA gènes.

Ces gènes sont absents sur le chromosome paternel (délétion) ou ne s'expriment pas pour différentes raisons (mutation d'empreinte oui disomie maternelle). Mais quel gène est responsable de quel symptôme ? Pour le comprendre, il faut étudier ce que font in vivo les gènes impliqués dans le SPW. C'est cce que nous recherchons en travaillant sur des souris.

Pourquoi la souris est-elle notre modèle expérimental ?How Can I Get Back At My Boyfriend For Breaking Up With Mespan>

– La souris est utilisée intensivement dans notre recherche en raison de sa similitude génétique avec les êtres humains. La souris et l'homme partagent environ 98% de leurs 30.000 gènes.
– La souris est petite, facile à loger, sa durée de vie est courte et elle se reproduit facilement. C'est un modèle idéal pour observer une maladie durant un cycle de vie.
– Aujourd'hui, il est possible de modifier le génome de souris et de reproduire tout type d'altération génétique se produisant chez l'homme.
– Les « gènes PW » sont présents chez la souris.

On obtient des souris « Knock-Out » (pour lesquelles un gène ciblé est mis KO) par le transfert de cellules souches embryonnaires modifiées dans un embryon à un stade précoce du développement.
Ces souris vont permettre de déterminer l'implication de ce gène dans l'apparition ou l'évolution d'une maladie. Ainsi :

– si le gène Snrpn est mis KO, on note un développement normal
– si le gène Snurf est mis KO, on note un dévveloppement normal
– si le gène Mkrn3 estmis KO, on note un développement normal
– si le gène MBll 85 est mis KO, on note un retard de croissance, de l'hyperphagie
– si le gène Necdin est mis KO, on note une détresse respiratoire, un déficit sensorimoteur
– si le gène Magel2 est mis KO, on note des altérations métaboliques, des problèmes de succion à la naissance, une altération du rythme biologique sommeil-éveil.

Le phénotype de la souris mutante « Necdin KO » est le suivant :

– Mortalité post-natale précoce (détresse respiratoire)
– Retard de croissance
– Activité de « grattage » augmentée
– Seuil de réponse à la douleur modifié
– Performances d'apprentissage modifiées
– Rythme respiratoire perturbé
– Réduction de certains neurones de l'hypothalamus (que l'on retrouve chez les personnes porteuses du syndrome)

Necdin est donc impliqué dans le syndrome de Prader-Willi.
La question qui se pose alors au chercheur est :« Et si on pouvait réactiver les gènes maternels qui sont inhibés ? « C'est là le projet de thèse d'Anne Rieusset.